公元220年（延康元年），曹丕继承王位，董昭被三国智原画-董昭[17]任命为将作大匠。同年，曹丕称帝，董昭升为大鸿胪，位列九卿，进封右乡侯
公元221年（黄初二年），董昭升任侍中，并分出封邑赐其弟董访为关内侯。
公元222年（黄初三年），征东大将军曹休面对长江驻军在洞浦口，上表自荐：“愿率领精锐部队像猛虎一样扑向江南，打败敌人，获取资财，此事必定胜利告捷；如果臣下死于敌手，不必顾念臣下。”曹丕担心曹休随即渡江，派驿马传送诏书命令他停止行动。这时董昭正在旁边侍奉，劝谏说：“我私下里窥见陛下脸上有忧虑的神色，难道只是因为曹休将要过江的缘故吗？现在渡江，从人之常情上说，都认为很难，即使曹休有这个愿望，从形势看，他不能独自实行，还应当有各个将领协同。但臧霸等人既有财富又享受着尊贵，不再有其他愿望，只想要平安到老，保守利禄福祚不失而已，怎么肯在危险的时刻自己投身必死之地，以谋求侥幸成功呢？假如臧霸等人不向前推进，曹休自然会沮丧停止。臣下恐怕陛下即使有命令他渡江的诏书，他也许还要沉吟犹豫，未必就一定听从命令呢！”
不久，暴风吹送吴军的船只到了曹休等人的军营下，被曹军斩首一部分，捕获一部分，吴军随即四散奔逃。曹丕下诏命令各路军队赶快渡江。部队还没按时进军，孙吴救助的船只就到了。
曹丕大驾到达南阳郡宛城，征南大将军夏侯尚等人攻打江陵，没有成功。当时长江水浅，江面狭窄，夏侯尚想要乘船率领步兵骑兵进入江中陆地驻扎，制作浮桥，桥南北可以往来，计议的人多数认为这样就一定能攻克江陵城。董昭上疏说：“武皇帝智慧勇敢都超过常人，而他用兵时都十分重视敌人，不敢像这样轻敌。现在把军队驻扎在洲渚中，已经很深入了；乘浮桥渡水，是非常危险的；只从一条道路行进，是十分狭窄的。这三种情况都属于兵家所忌讳的，而现在竟然都实行了。如果贼兵频繁攻击浮桥，我们防守上有一点疏漏，那么，洲渚中的精锐力量，就将不再为魏国所有，而将转化为吴国的了。臣私下为这种情势忧虑，废寝忘食，而那些计议此事的人却怡然自得，不以为忧虑，不是太糊涂了吗？再加上江水向来是要涨的，一旦江水暴涨，用什么来防御？破不了贼兵，自己先完蛋了。为什么凭借危险的地势，却不害怕？事情将会十分危险了，希望陛下考察这些情形！”曹丕明白了董昭的话，立即命令夏侯尚等人急速撤出。吴军分两路向前挺进，魏军成一路退却，不时溃散，将军石建、高迁仅以身免。魏军退出十来天，江水暴涨。曹丕称赞董昭有张良、陈平那样的见识。
公元224年（黄初五年），董昭改封成都乡侯，拜太常。同年，董昭改任光禄大夫、给事中，随曹丕东征。位列三公公元226年（黄初七年），董昭回朝，拜太仆。同年，曹叡继位，董昭进封乐平侯，食邑1000户，转任卫尉。
公元230年（太和四年），董昭开始代理司徒的工作。
公元232年（太和六年），董昭被正式任命为司徒，董昭上疏，陈述末流的弊病说：“凡是占有天下的人，没有人不崇尚敦厚朴实忠诚守信的人士，而对那些虚伪不实的人深恶痛绝。近年的事例：魏讽在建安末年被诛杀，曹伟在黄初初年被斩首。我恭敬地注意到圣上前后所颁布的诏令，对浮华虚伪深恶痛绝，想要击破不正当的结党，常常使用切齿的言辞；然而那些执法的官吏都畏惧那些人的权势，没有人能对他们揭发纠查，这样就使得对风俗的败坏侵犯越来越严重。我看到当今少年不再以学问为作人的根本，转而把四处交游作为他们的职业；国中杰出的人士不把孝悌和清廉的修养当作首务，竟然把追逐权势、惟利是图当作第一位的事情。他们群相纠结，合成团体，互相吹捧赞赏，以毁谤和贬低来惩罚和羞辱，以袒护赞誉为封爵赏赐，谁依附他们，他们就对谁赞叹不已，谁不依附他们，就成了缺点和罪过。听说还有人让家奴门客书记和有职位的家属冒用他的名字，出入往来官府禁地，交换流通书信公文，侦探察问。所有这些事情，都是国法所不允许，刑罚所不能赦免的，即使是魏讽、曹伟的罪行，也不会超过这些了。”曹叡于是发出严厉的诏令，斥责、罢免了诸葛诞、邓飏等人。
公元236年（青龙四年）五月乙卯（十三）日（7月4日），董昭去世，享年81岁，谥定侯。
董昭这个人很有先见之明，多次献计，每每成功，又很有政治眼光，帮助曹操确立政治优势，虽然不如荀彧、荀攸、贾诩、郭嘉等人那么有名，受重视的程度才不如那几位核心谋士，但他却是荀攸、贾诩、华歆三人的集合，复合型人才啊。
对于这两位高才，金良本来以为自己要亲去拜访，没想到他们现在就职，前来迎驾，就这样凑巧碰到了，便再次躬身：“我金良久闻两位高才大名，今日一见，三生有幸！”
沮授这番过来是奉迎天子的，对待权臣金良也没有太多的好印象，便敷衍地拱手道：“沮授亦久闻将军大名，今日一见，果然名不虚传，真