当时杨嗣昌已须发皆白，罹患重病，他在崇祯十四年，1641年正月八日就向皇帝感叹：“此身之忧劳病瘁，日呕痰血，夜不得眠，奄奄垂毙，不敢言矣！更兼襄库饷无半文，督臣移咨可骇，臣愈增忧愤，不知死所。”
二月二十八日，杨嗣昌为追击出川的张献忠而行军至夷陵时，得知洛阳、襄阳相继失守及二王被杀的消息时，深感无颜面对皇帝，彻底崩溃。
从此杨嗣昌饮食不进，走到荆州沙市徐家园时便卧床不起，一切事务交给监军万元吉处理，并通知家属来荆州见他最后一面。
三月初一日，杨嗣昌死于沙市。
关于他的死因，有记载他是自缢或服毒而死，但都是传闻之词，其实是因为洛阳、襄阳失守成为压倒骆驼的最后稻草，使本已重病在身的杨嗣昌惊忧交加而死。
杨嗣昌去世后，崇祯帝亲撰祭文，追赠太子太傅，并哀叹：“自杨嗣昌殁，无复有能督师平贼者。”
虽然崇祯皇帝朱由检也下令追究杨嗣昌使二藩沦陷的责任，但最终以“议功”之例免罪。
针对攻击杨嗣昌的上疏，崇祯帝也一概留中。
朱由检把六部九卿、科道等官召进宫内，宣布：“杨嗣昌系朕简用，用兵不效，朕自鉴裁；况尚有才可取。”
接着朱由检训斥上疏的臣工是“大家排斥，意欲沽名。本该重治，尔等又说朕庇嗣昌，姑饶这一遭。”
杨嗣昌以辅臣之礼葬于龙阳县，两年后张献忠破武陵，扒开杨嗣昌的坟墓并烧其灵柩。
针对愈演愈烈的明末农民起义，杨嗣昌夺情起复兵部尚书后，就于崇祯十年，1637年四月十六日在《敬陈安内第一要务疏》中向崇祯帝提出了“四正六隅十面网”的剿匪战略。
杨嗣昌将农民军重点活跃的陕西、河南、湖广、凤阳神作书吧为“四正”，这四处的巡抚对农民军以剿为主，以防为辅。
将“四正”周边的延绥、山西、山东、应天、江西、四川神作书吧为“六隅”，这六处的巡抚对农民军以防为主，以剿为辅。
“四正六隅”合为“十面网”，如果农民军在陕西，那么陕西、四川、湖广、河南、延绥、山西各巡抚张网六面合围。
以此类推，农民军出现在“四正”任一地区，都会有六个巡抚张网以围困之，而五省总督和五省总理则负责剿杀。
这是杨嗣昌抓住农民军流动神作书吧战的特点，而精心设计的围堵战略。
杨嗣昌鉴于农民军主要活动于夏秋两季，冬春两季天寒地冻不便流动，所以他选择今冬明春，十二月、正月、二月，三个月神作书吧为围剿之期，把主战场摆在河南、陕西两省，分别包围，各个击破，决不能让盘踞在陕西的闯将李自成、过天星惠登相等部进入河南，也不能让河南、湖广等处的各部与之会合。
为此，严令陕西巡抚阻断于商南、雒南，郧阳抚治阻断于郧阳、襄阳，湖广巡抚阻断于德安、黄州，安庆巡抚阻断于英山、六安，凤阳巡抚阻断于颍州、毫州，应天巡抚堵于潜山、太湖，江西巡抚堵于黄梅、广济，山东巡抚堵于徐州、宿州，山西巡抚横截于陕州、灵宝，保定巡抚飞渡延津一带。
然后五省总理熊文灿率边兵，监军太监刘元斌率禁军，河南巡抚率左良玉、陈永福部，同心并力，合剿中原，摆出不尽不休的架势。
倘闯将、过天星等部越潼关东出，则总督洪承畴率左光先、曹变蛟、祖大弼等部追踪东出，务求合歼于中原。
对于这样的布置，杨嗣昌显得信心十足，向皇帝保证：“下三个月苦死工夫，了十年不结之局”。
虽然杨嗣昌未能完成“三月灭贼”的许诺，但在之后一年中确实起效，张献忠走投无路，接受招安，李自成被追剿得仅剩十八骑，其他各支农民军也相继表示投降，风雨飘摇的明王朝一度有回光返照之象。
但杨嗣昌与满清和谈的计划流产，导致崇祯十一年，1638年冬清兵入塞，崇祯帝急忙把围剿农民军的洪承畴、孙传庭等调入京师勤王，杨嗣昌非常反对，力争：“贼未绝种，承畴、传庭宜留一人于彼镇压。”
崇祯帝为解燃眉之急，拒不接纳。
随着崇祯十二年，1639年五月张献忠再举反旗，杨嗣昌的“四正六隅十面网”的计划宣告破产。
可以说，如果把崇祯的皇帝位置给杨嗣昌坐的话，杨嗣昌很有可能让大明起死回生。
当然，历史没有如果之说。
也很少有几个皇帝能有大臣厉害。
能位极人臣的大臣，普遍是有几把刷子的。
不说多，几千年华夏历史中，找出上千厉害臣子，不成问题。
而能在历史上叱咤风云的帝王，如果不算开国之君的话，十个手指头能数的过来。
毕竟，皇家的选材面太窄，需要极高的天赋和极好的机缘，才能产生雄主。
至于开国之君厉害，多数是时势造英雄。
当然，韦宝认可杨嗣昌的本事，但是历史上对杨嗣昌的评价是不一致的，众说纷纭，说好说坏的都有，杨嗣昌也属于一个争议很大的人物。
崇祯十一年，畿辅戒严，命继祖移驻德州。时标下卒仅三千，而奉本兵杨嗣昌令，五旬三更调。后令专防德州，济南由此空虚……明年正月，大清兵克济南，执德王。继祖一人不能兼顾……逮下狱，弃市。不听他的话，立马要负责。方象升之战殁也，嗣昌遣三逻卒