宋元时期的金陵是东南地区的经济重镇，北宋政治家王安石曾3次以宰相之位担任江宁知府，并定居、终老在此。1129年，宋高宗赵构改江宁府为建康府，作为行都，为江南东路首府。绍兴八年定建康为留都。南宋名将岳飞曾在南京牛首山一带大败金兵，并有抗金故垒遗存。
元代时改为集庆路，城内设有东、西织染局，组织丝织品大量生产，专业工匠有6000多户，南京云锦成为元代皇家御用品，南京成为江南地区纺织业中心。
1356年，朱元璋攻占集庆，改为应天府。1368年建立明朝，以南京为京师，南京成为中国的政治、经济、文化中心，迎来历史上的第二次高峰。明初京师总人口约70万人，是当时中国规模最大、人口最多的城市，也是全世界最大的城市，修造历时达27年的南京明城墙，是世界第一大城垣。鸡笼山麓的国子监学生多达近万人，还有日本、朝鲜、安南、琉球等国的留学生在此学习。
1402年，朱棣发动靖难之役夺建文帝帝位，攻占南京后称帝，改元永乐。1421年，朱棣正式迁都北京，将南京改为留都，设南京六部等机构，行使双京制，应天府（南京）和顺天府（北京），合称二京府。1430年，郑和从南京龙江关（今下关）启航，率领二万七千余官兵，驾驶宝船61艘，开始第七次远航。
明代中叶，南京城人口达120万，成为当时世界上最大的首都。万历年间，西方传教士利玛窦游历中国后，在《利玛窦评传》中写到：“目睹南京这座大城，未免眼花缭乱……明代的南京城极其雄伟壮观，堪与十九世纪的欧洲任何最大的首都相比拟。本朝开国皇帝洪武把它造成奇迹，东方所能见到的一切都无法望其项背。”终明一朝，南京一直是南方乃至全国的政治、经济、文化中心。……”
“好了，剩下的我都知道了，我们大概还有多久能到地球？”被称作大人的人问道。
“回墨江大人，如果顺利的话，母舰大概会在地球历2121年着陆地球。”
“全速前进，必要时进行虫洞跳跃。”墨江吩咐道。
“是!大人。”
一道如彗星般划过幽深宇宙的光芒带着这艘飞船驶向了太阳系的方向。