公元1572年， 明朝第十三代皇帝明神宗朱翊钧，十岁登基。五年之后，与锦衣卫千户王伟之女王喜祖大婚。几年之后诞下一女，始终无子。
万历九年（1581年），明神宗宠幸太后宫女王氏，王氏有孕生下皇长子。
同年八月，朝廷下诏选美，十七岁的郑氏姿色妩媚，被选入宫，得到神宗皇帝的宠爱，晋封为德妃。
四年之后，德妃有孕，难产生下一子。明神宗二皇子朱常溆，生下之后德妃昏迷，醒来之时得知孩子一生下来就夭折了。
德妃痛苦不堪，神宗皇帝更是心痛不已。
中宫皇后无子，神宗宠爱德妃，本就有意若诞下皇子，就立为太子。
到万历十四年（1586年），郑氏生子，即朱常洵。明神宗大喜，有意进封为皇贵妃，这对恭妃冷落的态度有鲜明的对比。很快，有流言说明神宗与郑贵妃曾到大高玄殿祷神盟誓，相约立朱常洵为太子，并且将密誓御书封缄在玉匣内，由郑贵妃保管。
万历十八年（1590年），著名大儒吕坤担任山西按察使，在职期间，他采辑了历史上贤妇烈女的事迹，著成《闺范图说》一书。宦官陈矩（后来执掌东厂，参与审理第二次“妖书案”）出宫时看到了这本书，买了一本带回宫中。郑贵妃看到之后，想借此书来抬高自己的地位，于是命人增补了十二人，以东汉明德皇后开篇，郑贵妃本人终篇，并亲自加作了一篇序文。
神宗未立太子，朝臣疑心郑贵妃谋立自己的儿子朱常洵为太子，便争言立储，章奏累数千百，皆指斥宫闱，攻击执政。神宗概置不问。
万历二十一年（1593），明神宗以王喜姐尚在盛年，有可能会生育嫡子的理由，拒绝了大臣要求册封皇长子为太子的请求。
两派分别拥护皇长子朱常洛与福王朱常洵（郑贵妃所生）争夺太子之位。朝廷大臣按照明朝册立长子为太子的原则，大多拥戴皇长子朱常洛，向明神宗建议立长子为太子，然而明神宗不喜欢宫女所生的朱常洛，却加倍宠爱郑贵妃，并且有意立郑贵妃的儿子朱常洵为太子，却受到大臣与慈圣皇太后极力反对。由于明神宗迟迟不立太子，令群臣忧心如焚。
江湖传言，当年郑贵妃夭折之子尚在人世，于是郑贵妃暗自查找自己孩子的下落。
郑贵妃本就怀疑当年之事是王氏与皇后为，如果找到自己夭折的孩子，便能找到皇后与王氏犯罪的证据。
皇后的父亲本就是锦衣卫指挥使，得知此消息，也暗自在江湖中查找。
明神宗沉湎于酒色之中（一说是染上鸦片烟瘾）。又因立太子之事与内阁争执长达十余年，最后索性三十年不出宫门、不理朝政、不郊、不庙、不朝、不见、不批、不讲。神宗不再接见朝臣，内阁出现了“人滞于官”和“曹署多空”的现象。
正因为如此，魏忠贤想借郑贵妃势力发展自己的实力，私下买官卖官，拉拢帮派，打击东林党。利用东厂势力暗杀一切与自己观点不合的人。
于是，在江湖里掀起一场血雨腥风。