次日上午，会议在米那豪斯饭店二楼大厅召开。周公和小路作为正式代表参加，一众翻译也在他们后排就坐。
罗斯福作为主持人，先简单致辞，接着就开始讨论缅甸战局。发言的是蒙巴顿，蒙巴顿中将于43年成立东南亚盟军司令部后，担任最高司令。本来他和蒋商定的南北夹击缅甸的计划，打通美国援助的通道，可惜听了半天，也没有听到这个计划。原来他们把计划改变了，要以欧洲为主，亚洲则是维持现状，不肯出兵。
大会上讨论的都是作战计划，各个国家军力配合的问题，私下里则开始讨论战后的势力划分问题。
第一日会后，小路对周公道：“听说了吗，各个国家都说，我们中国有三个元首。”
周公道：“哪三个？”
小路道：“蒋总裁，毛公，还有一个，就是蒋夫人。”
周公听了，哈哈大笑，道：“蒋总裁不让宋子文来开罗，只好人任由夫人表演。可惜他夫人外交手段有余，法律历史知识不足。”
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1,1943年，中、美、英等国首脑商定于11月在埃及开罗举行国际会议，国民政府深感出席开罗会议意义重大，老蒋令各部门为参加开罗会议作了充分准备。王宠惠主持国防最高委员会秘书厅拟订了《战时军事合作方案》、《战时政治合作方案》和《战后中美经济合作方案》等三种出席开罗会议的具体方案。
王宠惠于1943年11月18日陪同老蒋及宋美龄从重庆启程赴开罗。21日，代表团抵达开罗培因机场，下榻于开罗西南十五公里尼罗河西岸的米纳饭店，王宠惠与俞济时、董显光、黄仁霖、俞国华、陈平阶、左维明、陈纯廉等与老蒋随住一号别墅，以便及时协商和联络。当日晚，代表团作了分工：王宠惠、郭斌佳负责政治，商震、林蔚、周至柔、杨宣诚、朱世明、蔡文治负责军事，董显光负责新闻，郭斌佳负责国际要闻，朱世明、陈平阶负责交际，俞济时、陈平阶负责警卫，黄仁霖、陈希曾负责庶务。
11月23日，开罗会议第一次正式会议召开。中午12时，王宠惠与英国代表吉乐仁子爵，就中英战后合作问题进行了会谈。吉乐仁曾经担任过驻华大使，与王宠惠非常熟悉，所以会谈的气氛相当轻松。
23日晚上七时半，老蒋、宋美龄赴罗斯福总统晚宴，并将《关于设立四国机构或联合国机构问题》、《关于过渡期间国际安全问题》、《关于德国投降问题》、《关于远东之问题》等四项政治提案交与美方，并和罗斯福进行了口头讨论。经过商谈，双方达成以下共识：一、“日本攫取中国之土地应归还中国”；二、“太平洋上日本所强占之岛屿应永久予以剥夺”；三、“日本溃败后，应使朝鲜获得自由与独立”。关于战后日本在华公私产业应完全由中国政府接收问题上，罗斯福亦表示赞同。双方还原则上同意协助朝鲜在战后重建自由与独立。会晤后，罗斯福总统遂命霍布金斯依据双方讨论的内容起草开罗会议公报。
11月24日下午，霍布金斯携一份公报草案，在谒见宋美龄后，与王宠惠就公报内容进行商谈，王宠惠也把中方四项议案的英文稿交给了霍布金斯，并请他转呈罗斯福总统。当晚，王宠惠把美方起草的会议公报草案译成中文。
王宠惠认为美方起草的会议公报草案体现了双方磋商的精神，其内容与中方的各项要求基本吻合。他将公报草案译文呈送老蒋，并说明文中说的小笠原岛(tnds)恐怕是指的澎湖列岛，需提请美方予以更正。老蒋没有提出异议。第二天，王宠惠将中方意见反馈给霍布金斯，美方同意将小笠原岛更正为澎湖列岛。
26日下午，王宠惠赴吉乐仁子爵午宴，英方出席者有外相艾登和外次贾德干等人。宴后，双方就中英关系进行了会谈。关于西藏问题，王宠惠重申“西藏本为中国领土之一部份，其与中国之关系，纯属中国内政，切盼英方根本改变其过去对西藏所持之政策，俾中英能彻底了解，增进邦交。”艾登称：“中国前既允许西藏完全自治，则英方之立场自以此为出发点。”王宠惠答称：“西藏向为中国领土，毫无疑义，英方立场妨害我国主权，实无正当理由。此案迁延甚久，亟宜解决，欲求解决，惟有英方放弃其不合理之政策，否则不免影响两国邦交。”
当日，美方邀请王宠惠等人再次商谈会议公报草案，参会者有美国驻苏大使哈立曼、英国外交次长贾德干，后来英国外相艾登也赶来参加。会议主要是讨论英国提出的修改方案，其文如下：
罗斯福总统、蒋委员长、丘吉尔首相，暨各该国(军事长官)顾问在非洲某地举行会议，业已完毕，兹发表联合宣言如下：
三国军事代表对于今后由中国与东南亚洲打击日本之作战计划，已获得一致意见。此项计划之细节固不能发表，但规定对日本将有不断而且日益加紧之攻势，吾人决定在海、陆、空各方面，对此残暴之敌人，给予不放松之压力，此种压力，目前已经开始，日本即可领略其威力。
太平洋上被日本占领之岛屿，其中包括许多岛屿，日本曾自承认不予设防而竟变为重要军事根据地者，吾人决定永远不能为日本所有。
日本由中国攫去之土地，例如满洲、台湾与澎湖列岛，(当然应归