建安十八年，刘备与刘璋决裂，从葭萌进攻刘璋势力，并召诸葛亮等人入蜀支援。 诸葛亮与赵云、张飞等率军溯江西上，一路平定郡县。在攻克江州后，兵分两路，赵云率军由外水深入，攻取江阳、犍为等郡。次年与刘备、诸葛亮于成都会合。刘备攻下成都之后，任命赵云为翊军将军。（柳春藩《三国史话》：诸葛亮等在攻下江州后分兵三路，一路由张飞统领，经由垫江向北收服巴西（今西川阆中），出成都之北；一路由赵云统领，沿江西下，直取江阳（今四川泸州），再下犍为（今四川彭山东北），出成都之东南；一路由诸葛亮自己统领，由中路西下德阳（今四川遂宁东南），直取成都。）
刘备平定益州之后，有人主张将成都城中房舍及城外园地桑田分赐给诸将。赵云反驳说：“霍去病曾说过匈奴未灭，无用家为，现在国贼不只像匈奴只有一个，所以还不到可以安定下来的时候，?等到天下平定之后，再使众人返回家乡去耕耘田地，这才是最好的决定。益州的百姓，刚刚遭遇战祸，现在应该将田宅房产归还给百姓，先让他们安居乐业，然后可以使他们服兵役、纳户税，这样也能得到益州的民心。”刘备当即便采纳了赵云的建议。（张大可《三国史》：益州安定以后，许多人主张把成都城内外的土地房屋分配给诸将。赵云提出反对意见，他认为现在国贼祸乱汉室，切不可追求安乐，等到天下安定，诸将各回本土，安家立业。现在应该把土地房屋归还给本土人民，让他们安居乐业，然后征调赋税，这样既能得民心，又能满足财政军备的需要。赵云这番话很有政治远见，刘备采纳了，把土地房屋归还了益州土著士民，着手蜀汉政权的建设。 ）
建安二十四年（219），刘备率军进攻汉中，次年黄忠在定军山斩夏侯渊，于是曹操亲自率领大军来争夺汉中，并先运大量的军粮到北山下，有数千万袋，黄忠认为可趁机夺取这些军粮，便领军出击，当时赵云属下的士兵也随着黄忠一起出击。 但是黄忠的军队过了约定的时间之后仍未回来，担心的赵云便带着数十骑出了营寨，查看黄忠等人的情况。 结果，正好碰上曹操派出的大军，赵云遭到曹军先锋部队的攻击，刚与敌人交手，曹操的大军已来到面前，声势逼人。赵云便一次又一次地突击曹军阵列，且战且退。曹军散而复合，赵云突围而出并退入蜀军的营寨内，此时部将张著受伤，又被曹军包围，赵云又一次驰马突击曹军，并救出张著，将他带回营寨内。此时曹军已追至蜀军的营寨前，沔阳长张翼正在防守营寨，见曹操大军杀到，便要闭门拒守。 赵云进入大营之后，却下令大开营门，然后令蜀军偃旗息鼓。 曹军见此情况，怀疑赵云设有伏兵，便向后退去。此时赵云下令鸣击战鼓，鼓声震天，又令军士以弩箭射曹军，曹军惊骇，自相蹂践，坠入汉水中淹死者甚多。次日刘备亲自来到赵云兵营察看昨日战斗之处，赞叹说：“子龙一身是胆也！”于是设宴欢庆直到黄昏，军中称呼赵云为“虎威将军”。（吕思勉《三国史话》：先主既得汉中之后，还治成都，要拔擢出一个人来镇守汉中，当时大家都以为要用张飞，张飞也以此自许，而先主竟破格擢用了魏延。关羽、张飞是先主手下资格最老的两员猛将，当时敌国的人也都称他们为万人敌。先主从起兵以来，不分兵则已，要分兵，关羽总是独当一面的。此时关羽正在镇守荆州，要再找一个独当一面的人，以资格论，自然是张飞了。再次之则是赵云，随先主亦颇久。争汉中之时，赵云亦颇有战功，先主称他“一身都是胆”的。然而这时候要镇守汉中，先主却破格擢用了魏延。）
章武元年，刘备称帝，欲进攻东吴，以报孙权伐取荆州、杀害关羽之仇，赵云上谏说：“国贼是曹操，并不是孙权，灭了魏国之后，吴国自然会臣服。虽然曹操毙命，但其子曹丕篡盗皇位，引起公愤，应该利用此民愤，先攻占关中，占据黄河、渭水上游以讨伐逆贼，那么关东义士必裹粮策马以迎王师。不该放置魏国，反而先打吴国。而且与吴国的战争一旦开始，就不易停止了，伐吴并非上策。”但愤怒的刘备不听谏言，执意东征，留赵云都督江州。（柳春藩《三国史话》：对于刘备的东征，在蜀汉内部，有些人是持异议的。如赵云就曾对刘备说：“国贼是曹操，不是孙权；如果我们先灭掉曹魏，孙吴自然就会降服。现在曹操虽死，但曹丕篡汉，应当利用人们对篡汉不满的情绪，早日出兵占据关中，控制黄河、渭水上游，讨伐?逆。关中、关东地区主张正义的人，一定会带着粮食赶着马车来迎接王师。因此，不应把曹魏搁在一边，先和孙吴争战。战争一旦起来，一时解决不了，将造成不良的后果。”赵云这一先进兵讨伐头号敌人曹魏的意见，是可取的。但刘备听不进去，他夺回荆州的决心下定了。）
章武二年，刘备东