死不是死者的不幸，而是生者的不幸。
——伊壁鸠鲁（阿瑞斯提普斯的享乐主义代表）
攻克西顿之后，亚历山大继续南进，经过两个月的围攻，埃及一箭未发，自动投降；接着亚历山大在埃及停留一段时间，让军队稍有喘息之机，并建立后来埃及王国的首都亚历山大城，在那里年仅24岁的亚历山大被誉为法老，称之为太阳神阿蒙之子。
事实上，亚历山大帝国埃及总督托勒密在建立埃及王国的时候，其之所以不用埃及王国国王之名，而坚持使用法老的称呼，就是来源于此；真正的第一任法老并不是建立埃及王国的托勒密一世，而是建立亚历山大帝国的亚历山大大帝！
经过在埃及的修整，随后亚历山大又率军东方大陆，北上向波斯腹地进发，和大流士做总的清算；在阿贝拉会战，又称高加米拉会战中，亚历山大的四万步兵和七千骑兵，面对大流士御驾亲征召集的波斯帝国各部族倾国之兵。
普鲁塔克的古典著作《希腊罗马名人传》中说波斯帝国有百万大军，另一古历史学家阿里安则说是四万骑兵、一百万步兵、两百辆大镰刀战车、十五头战象；这些数字当然是大大夸张了的。
真正的波斯帝国大军数量谁也不知道，但是最保守的估计是拥有二十万步兵和四万五千骑兵；阿贝拉会战的结果就是古老而庞大的波斯帝国一战崩溃，他们的皇帝大流士拼死逃出战场。
取得这场胜利之后，亚历山大率军进入巴比伦和波斯的两座都城：苏萨和波斯波利斯；亚历山大随后展开了他的长途奔袭，从波塞波利斯到埃克巴达那，然后再到拉伽，穿过里海门，经过长时间的急行军终于追上了敌人。
波斯帝国军队为了防止皇帝大流士三世（并非大流士大帝）向亚历山大投降，大流士手下的军官把他们的皇帝暗杀了，当时还只是公元前330年；但是亚历山大击败了大流士的继承人柏萨斯，并将他斩首，经过三年奋战，攻克了整个东方大陆的西部地区，并继续向更东方的地区推进。
亚历山大进入了波斯帝国的东部行省，主要是巴克特里亚和索格地亚纳；在处死了当地的代表反叛的柏萨斯之后，亚历山大的军队却陷入了斯皮塔米尼斯领导的东部游击战中。
斯皮塔米尼斯行踪诡秘，曾经率领一只游牧军队击败了亚历山大的一支小规模军队，并且攻陷了亚历山大的一些堡垒；亚历山大了解到了事情的严重性，对其展开军事上的围捕，并且对当地的叛乱势力进行残酷的镇压。
期间亚历山大还击败了西徐亚人的游牧骑兵，证明了弓骑兵的游牧战术对于他来说不是什么问题，西徐亚首领马上表示臣服；斯皮塔米尼斯与亚历山大周旋了一段时间后，终于被亚历山大指派埋伏在当地的部将科纳斯给完全的击溃，被当地人献出后被处死。
主要对手被消灭之后亚历山大开始着手镇压各地的叛乱，在索格迪亚纳岩的战役中他展现了自己率领的部队的山地作战能力，俘虏了当地的贵族和反叛首领阿克雅提斯的家眷。
然后他就一改其在此地区的残酷风格，并且打算正式迎娶阿克雅提斯的女儿罗克珊娜；其父得知消息后，亲自上门投降，自此东方行省的战役彻底结束，前往印度的道路已经没有障碍。
这时亚历山大已经征服了整个波斯帝国，他本可以返回马其顿王国，重新筹划他的新领土；但是他征服的yù_wàng却并没有因此而得到满足，他想要继续挥军进入印度。
在进军到印度河以东的海达斯佩斯河时，亚历山大和前来抗击他的印度国王波拉斯夹河对峙，打了他四大会战的最后一战，即海达斯佩斯河会战，彻底击溃了波拉斯的军队。
因为钦佩波拉斯的勇敢，也为了赢得当地人的拥护，亚历山大在赢得战争之后大义凛然的释放了被俘的波拉斯，仍然让他担任印度国王；尽管波拉斯的两个儿子和一个孙子在战场上阵亡，但波拉斯本人此后却对亚历山大死心塌地地效忠。
此时亚历山大手下的军队已经开始厌战了，亚历山大不得不停止远征，开始向西返回马其顿王国，途中他击败了不服从他的部落，还派人进行了一系列探险活动，包括查明印度河入海口，寻找波斯湾，并绘制海岸地形图，还想查清里海究竟是海还是湖，等等。
回到波斯帝国之后的第二年，亚历山大用了近一年的时间对他的帝国和军队进行改编，这是一次重大的改编；亚历山大从小就认为希腊民族代表了唯一真正的文明化民族，而所有非希腊民族都是野蛮民族，这当然是在整个希腊世界都十分流行的观点，甚至亚里士多德也有这种看法。
尽管亚历山大已经彻底打败了波斯军队，但是他逐渐认识到波斯人根本就不是野蛮人，他们与希腊人一样具有智慧和才能，一样值得尊敬；因此他产生了融其帝国的两部分于一体的设想，由此创造了合二而一的希腊波斯民族共和王国，当然是他自己当最高统治者。
据罗马人所知，他确实想让波斯人与希腊人和马其顿人结成同等的伙伴；为了实现这一计划，他把大量的波斯部队编入自己的部队，还为此举行了一次盛大的“东西方联合”宴会。
在宴会上，几千名来自于西方大陆的马其顿士兵同东方大陆的妇女正式结成夫妻；他自己虽然从前与一位东方大陆的公主结过婚，这