上泉秀纲、疋田景兼、丸目长惠等人也不再坚持，随即进入大广间内带着惊慌失措的近卫氏和足利义辉的两个女儿缓缓离开了。而三好三人众、松永久通等人也不愿意得罪公卿名门近卫家和时任关白近卫前久，故而只同意御台所近卫氏和足利义辉的两个女儿安然离开二条御所，而足利义辉最宠爱的侧室进士小侍从（进士晴舍之女）却没有那么好的运气了，三好三人众与松永久通等人直接拒绝了已经怀孕的进士小侍从离开二条御所。不过，足利义辉的另一位侧室则是在三好军还未完全将二条御所包围的时候悄悄的离开了。
足利义辉为了不让足利将军家（堀越公方系）就此断绝血脉，立即令近臣小早川外记、吉川斋宫等人护卫已经怀胎八月的侧室乌丸氏（出自藤原北家日野流）暂时前去与将军家暗中经常联系的讃岐国横井城城主尾池光永处藏匿。
“源氏千载梦幻碎，净火焚尽世间恶。五月细雨露如泪，愿寄我名登云霄。”足利义辉在仅剩的二十余名奉公众武士们的掩护下于大广间内写下了辞世诗（又称辞世句）。从镰仓时代开始，一直到明治维新过后，身为征夷大将军而亲自上阵挥剑杀敌的，恐怕就只有足利义辉一人了。
不久，二条御所的本丸各地都燃起了大火，火势渐渐逼近了大广间，足利义辉在大广间内继续奋战着。这时，足利义辉被三好军用长枪绊倒在地，随后蜂拥而来的三好军便将大广间的多扇纸门拆下并且压在了足利义辉的身上，使他动弹不得。之后，无数杆长枪刺入了足利义辉的身躯，不久后强情公方足利义辉咽了气。
足利义辉的生母庆寿院（近卫尚通之女、第十二代室町幕府将军足利义晴的正室）也在熊熊大火之中结束了自己的生命。而足利义辉最宠爱的侧室进士小侍从则在本丸庭院里的假山后被三好军找到并且杀害了。
就在足利义辉、庆寿院、进士小侍从等人死后，三好三人众与松永久通等人还是觉得不放心，认为足利义辉还有两位亲兄弟尚在人世，不可不剪除。这两人按照幕府将军家的惯例，都出家为僧了，一名法号为周暠，在京都鹿苑寺出家，一位法号为觉庆，在奈良兴福寺一乘院为僧。