建安二十四年（219）闰十月，关羽因为缺少粮草便擅自取用孙权在湘关的粮米，孙权得知后，最终决定派吕蒙、陆逊等讨伐南郡，夺取关羽后方的公安、江陵等重镇。
其后荆州基本尽归孙权所有。
【江东出动】
在关羽水淹七军之后，虽然获得了大量的俘虏，夺得人马数万，但也因此导致粮草不足，当时关羽为了对抗曹操，直接借口缺粮，擅自取走吴国运往吴、蜀交界处湘关的粮草，来补充自身，孙权得知此事后，不再容忍关羽，派出大军讨伐。
孙权一开始在讨伐南郡时，打算命令征虏将军孙皎与吕蒙分别为左、右部大都督，如周瑜、程普故事，不过吕蒙得知后，直接上疏孙权说：“如果至尊您认为征虏将军能行，就应该用他；认为我吕蒙能行，就应该用我吕蒙。过去周瑜、程普为左、右部都督，共同进攻江陵。虽说大事取决于周瑜，而程普自恃自己是沙场老将，而且都是都督，于是两人不相和睦，险些误了国家大事，这正是眼前必须引以为戒的啊！”
孙权由是醒悟，向吕蒙道歉说：“让你任大都督，命孙皎为后续。”当时吕蒙直接出兵攻打南郡的公安、江陵，陆逊跟随，后分兵长驱直入。
早先关羽为了防范孙权，在边界布置了很多哨卡，一旦有动静，消息就能很快传递给关羽，然而吕蒙在进军至寻阳时（今湖北广济东北），把精锐士卒埋伏在伪装的商船中，令将士身穿白衣，化装成商人，找募百姓摇橹划桨，昼夜兼程，溯江急驶，直向江陵进袭，一切都进行得十分隐蔽和诡密，驻守江防的荆州士兵被伪装的吕蒙麾下士卒所骗，猝不及防，全部被俘虏，等到吕蒙出现，南郡内部空虚，陷入一片混乱，而远在前线的关羽也因此没能及时得到消息。
当时南郡太守糜芳（麋竺之弟，刘备的小舅子）驻守江陵，将军傅士仁（一说就叫士仁）驻扎公安，两人一向怨恨关羽轻视他们。当初关羽领兵出征，由糜芳、傅士仁两处负责供应粮草军需，两人不愿全力救援关羽。关羽得知后放出话说：“回去后就惩处他们。”糜、士二人都恐惧不安，于是孙权暗中派人去诱降糜、士二人，二人即派人迎接孙权。
据《吴书》记载，当时将军博士仁在公安城防守，吕蒙让虞翻去劝降。虞翻到了公安城门，对守门的士卒说：“我要与你们将军会谈。”博士仁不肯见面。
虞翻于是就写信道：“明智的人防患于未然，聪明的人能考虑到将来的祸患，知晓得失之道，就是作人的道理，知晓存亡之道，可以辨别吉凶。如今我东吴大军行进至此，你的斥候来不及回报，烽火来不及点燃，这不是天意，而是有内应。将军不能提前预料，时机到了又不能抓住，单独守卫三面环水的城池而不降，死战则毁家灭族，成为天下人的笑料。虎威将军吕蒙如果直下南郡，阻塞陆路通道，生路一断，按此地的地形来看，将军就像坐在簸箕上似的，无法逃跑，投降则有失道义，我私下里替将军感到不安，希望你能慎重考虑。”
博士仁得到书信，痛苦投降。虞翻对吕蒙说：“这是我的谲兵之计，为了防止博士仁醒悟反悔，应当带着博士仁行军，另外再留兵守卫公安城池。”于是吕蒙带着博士仁到了南郡城。南郡太守糜芳守城，吕蒙让博士仁上前劝降，于是糜芳也投降了。
另据《吴录》记载，当初南郡城中失火，军器被焚。关羽因此责罚糜芳，糜芳心中畏惧，孙权听说后就以此劝降糜芳，糜芳暗里地表示同意。等到吕蒙攻打南郡时，于是备置了酒宴出城投降。
历史上虞翻本来是不应该参与到这次作战之中，早先他因为多次极力谏诤冒犯孙权而被流放，吕蒙得知后以虞翻兼通医术为由，请求让虞翻跟随自己，借此使虞翻得到解脱。后来糜芳投降之后，吕蒙没有进据郡城之内，而在沙滩上作乐庆贺，虞翻就对吕蒙说：“如今专心一意投降的只有糜将军一人，城里的人怎么能全都值得相信？为什么不赶快进城去控制住这座城池呢？”吕蒙立即听取他的意见。当时城中确实有人策划埋伏袭击吴军的计划，幸亏采用虞翻建议才未让其得逞。
滴水之恩，当涌泉相报。吕蒙帮了虞翻一次，虞翻帮吕蒙劝降了博士仁、搞定了糜芳，这波可以说赚翻了。
就这样关羽的老巢江陵、公安等地就此沦陷，但这还不是结束，在占据江陵等地后，陆逊进一步扩大战果，则截断了关羽返回益州的后路。
吕蒙占据江陵后，陆逊因为战功，兼任宜都太守，被授为抚边将军，封华亭侯。后刘备委任的宜都太守樊友弃城而逃，各城邑长官和各少数民族头领纷纷投降。陆逊请发给金银铜印，以便授任那些刚投降归附的人物。
在建安二十四年(219)十一月。陆逊派遣将军李异、谢旌等领兵三千，攻打蜀将詹晏、陈凤。李异率领水军，谢旌率领步兵，截断险要之处，很快打败詹晏等，陈凤被擒投降。进而又攻击蜀国房陵太守邓辅、南乡太守郭睦，大败他们。秭归的豪族文布、邓凯等集合少数民族兵士几千人，连结蜀国。陆逊又部署谢旌击败文布、邓凯。文布、邓凯逃走，蜀国任命他们为将军。陆逊派人引诱他们，文布率军又转来投降。陆逊前后斩杀、俘获、招降，屡数几万人。
关于“几万人”这个数字，应该是包括了陆逊跟随吕蒙期