在与忠贞营合军后，为执行隆武帝的战略部署，堵胤锡建议由何腾蛟北上堵截清军，自己率部围攻荆州以恢复湖北。当时荆州城久攻不下，推官赵振芳建议决水灌城，可以迅速拿下荆州，堵胤锡叹息道：“这确实是好计，然而我为朝廷恢复疆土，打着救民于水火的旗号而来，如今引水灌城，城必可下，但却害苦了百姓，还叫什么义师，我又于心何忍？况且东面有何督师阻截清军，城内守军内无粮草，外无救援，必然不能持久了。”想不到的是何腾蛟部竟在岳阳城下不战自溃，清军如入无人之境般长驱而来。围城明军猝不及防之下解围败走，堵胤锡也在撤退途中坠马折臂，在途经新化驿时他感于时事呕血不止，愤然题诗寄慨：“不眠灯火暗孤村，风雨萧萧杂夜魂。鬼定有知号汉关，家于何处吊荒原？三更鸟化千年血，万里人悲一豆恩。南望诸陵迷野渡，钟山肠断可憐猿。”此时胤锡新败，眼看中兴大计化为泡影，心情郁郁，而诗中更多的是对南明内部虚弱无能的忧虑和感叹。恐怕还夹杂着一丝对前途的迷茫之情。
同年五月，堵胤锡病愈，在澧州草坪击退了一路追逼而来的荆州清兵，兵势稍振。他的儿子堵世明，侄儿堵正明正这时也弃家来到军中，因堵正明骁勇有谋略，堵胤锡命他掌管君子营亲军。堵正明英勇善斗，作战身先士卒，。在他的指挥下，君子营被训练成一支精锐之师。成为堵部的中坚力量。
当年八月，隆武帝败亡，桂王继位，清军兵锋大举南下，长沙，常德先后陷落，胤锡退守永定，在城下会集诸将，拔剑准备当众自刎，以谢失职之罪。诸将都抱住他不放，堵胤锡扔掉宝剑大声痛哭，众将领和在场士兵也都为之痛哭。在堵胤锡感召下，马进忠、王进才等都请求为国效命。见士气已被激起，军心可用。于是胤锡趁势督师出战迎击清军，命侄儿堵正明为先锋，并展开右翼向前挺进。士兵们奋不顾身，以一当百，血战3日后大败清兵。常德、辰州相继克复。王进才复桃源，袁宗第复澧州，李锦等连拔荆门、宜城等州县，军声复振。前部先锋由长江东下直至湖北嘉鱼县六矶口，清方大为震动，南下部署一时被全盘打乱。面对此形式，堵胤锡在军中写下《过天门山》诗抒怀：“终朝马背随风雨，尽日刀尖度死生。全副骨峰贫已赤，一双眼角老难青。才淹骚赋非伤主，学窃春秋未解兵。四十八年心事左，只因多难独精神。”与两年前败走新化驿时的黯然神伤相比，此时的堵胤锡多了几分“成败不必在我，但求鞠躬尽瘁”的坦然浩荡之气。
湖南战局稍有起色，堵胤锡便不辞辛劳兼程赶往四川收编了明军地方武装王光兴、李占春各部，另组成忠开营。日夜调练操演，讲习战阵以图大举。湖广清军一时畏堵胤锡如虎，清廷连番遣使招降胤锡谓：“大者王，小者亦不失封侯之位”，都被堵胤锡严词拒绝，坚持与清军相持。1648年初，金声桓，李成栋举江西广东反正来归，抗清局势一时改观，堵胤锡趁势率部收复衡阳、湘潭，在衡州城外草桥与清方援军遭遇，初战不利，堵胤锡来到阵前以刀刺血写下上疏表章，又将刀插入靴筒中大声对众将士说：“此战若败，我必将以死报国，决不辜负各位”。将士们深受感动，奋勇出战击败清军，湖南大半都为明军恢复。这时金声桓被围困于南昌城中的消息传来，堵胤锡又昼夜兼程驰援江西战场，临行前他鉴于湖南军力空虚，何腾蛟所部明军战斗力不强，特意亲自促请驻营川鄂交界的忠贞营李锦部进入湖南战场与腾蛟合击清军。李锦果然不负所望，一路屡败清军，把长沙城围得铁桶相似。可惜督师湖南的何腾蛟为了争功而私心自用，强令即将攻克长沙的忠贞营东进驰援江西，长沙危而复安，清方援军立刻抓住湖南战场上明军一时出现的空虚和混乱局面大举南下。何腾蛟兵败遇难，留守湖南永兴根据地的侄子堵正明也在清军优势兵力围攻中力战阵亡。湖南各地纷纷陷落。二月，南昌也告失守，金声桓等人败亡。
噩耗接二连三传来，堵胤锡见湖南局势已不可收拾，被迫率领千余亲兵由龙虎关退入广西以图后举。镇守关口的明将曹志建在奸人挑拨下，认定堵胤锡前来是为了收编自己的军队，竟然悍然派兵将堵胤锡的随从士卒包围杀死，堵胤锡好不容易才逃出一命，经九死一生来到设于广东肇庆的