查理于1506年（他的父亲死于那一年）继承了低地国家和弗朗什孔泰。当他强悍的外祖父斐迪南二世在1516年去世后，他成为一片巨大领地的拥有者，这片领地包括他母亲的卡斯蒂利亚和斐迪南二世统治的阿拉贡王国、卡斯蒂利亚王国、纳瓦拉王国、格拉纳达王国、那不勒斯王国、西西里王国、撒丁岛，以及整个西属美洲（在他统治时期，西班牙在美洲的殖民地由于征服墨西哥和秘鲁又扩大了好几倍）。
他刚抵达西班牙就不得不与争取自治的城市作战，一些西班牙贵族则对他在卡斯蒂利亚为一些佛兰德人安插官职感到不满。最终所有的反抗都被他压服，一个顺从而强大的西班牙构成他日后在欧洲驰骋的基础。他持续拓展西班牙的绝对君主制，并以之建立称霸基督欧洲的西班牙帝国。
他拥有着一串令人眼花缭乱的头衔，足以说明他的权势。
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查理（卡洛斯、卡瑞尔、卡尔、卡洛、夏尔），托上帝鸿福，神圣罗马帝国皇帝、永远的奥古斯都、罗马人民的国王、意大利国王、全西班牙人（卡斯蒂利亚、阿拉贡、莱昂、纳瓦拉、格兰纳达、托莱多、巴伦西亚、加利西亚、马略卡、塞维利亚、科尔多瓦、穆尔西亚、哈恩、阿尔加维、阿尔赫西拉斯、直布罗陀、加纳利群岛）国王、西西里国王、那不勒斯国王、萨丁尼亚与科西嘉国王、耶路撒冷国王、东与西印度群岛国王、奥地利大公、勃艮第公爵、布拉班特公爵、洛林公爵、施蒂里亚公爵、卡林西亚公爵、卡尔尼奥拉公爵、林堡公爵、卢森堡公爵、海尔德兰公爵、符腾堡公爵、阿尔萨斯领地伯爵、那慕尔藩侯、佛兰德伯爵、哈布斯堡伯爵、蒂罗尔伯爵、戈里齐亚伯爵、巴塞罗那伯爵、夏洛莱伯爵、阿瓦图伯爵、勃艮第-普法尔茨伯爵、埃诺伯爵、荷兰伯爵、聚特芬伯爵、鲁西永伯爵。