成都遭受第二次毁灭性打击是宋元交替时期。众所周知，宋太祖惩五代时期军人拥兵自重而威胁国家安全之训，将宋朝设计成了一个以文官为主体的由皇族与士大夫共天下的国家。军事上软弱之时偏偏又列强环伺，因而长期采用金钱换和平的办法，虽与周边异族政权不时有摩擦，但总算维持了一百多年的相对和平。但到了北宋末年，北方林子里骑马射箭的女真人牧马南下，徽宗和钦宗二帝被掳，康王赵构南逃杭州再续大统，是为南宋。与北宋相比，偏安的南宋更加弱势。在南宋和金，以及后来灭了金的蒙元的对峙中，地处长江上游的四川这时已不再像唐朝那样是安全而稳定的后方，而是阴差阳错地成了前线。由于蒙元和南宋都意识到四川的重要战略意义，因而双方对这一地区的争夺便空前激烈，顺理成章的后果就是，四川，尤其是作为中心城市的成都，它罹祸的频率便超过了此前的任何一个时代。即便是南宋末期，南宋方面出于种种考虑，主动放弃成都，将兵力压缩到川东一线，以确保长江中下的安全。按理，这时的成都应该是安全的。但事实恰恰相反：南宋军队的袭扰和不服蒙元统治的成都民众的反抗，都使蒙元方面大为光火。这一时期，毁城和屠杀便是成都不断遭受的宿命。
成都遭受第三次毁灭性打击发生在明末清初张献忠据蜀期间。1644年八月初五，张献忠兵分两路，步、骑兵由资阳出发，水军从洪雅和新津出发，两军相继抵达成都城下，天府之国首府成为一座危在旦夕的孤城。明军总兵刘佳胤率军出战，一战即溃。两天后，成都失守。不久，张献忠在成都称帝，建国大西。在张献忠占据四川的一年多时间里，这个以嗜杀著称的草莽英雄，随着他在几支互相对峙的政治军事力量中的越来越趋于劣势，于是对他治下的这片土地和人民采取了疯狂的报复。这就是著名的张献忠屠蜀。张献忠在四川的屠杀和破坏，使得原本富庶的四川人口锐减，城市要么被他毁掉，要么则因人烟稀少，年久失修而渐渐成为草木繁盛的荒野。
张献忠经营四川，全赖严刑峻法造就的恐怖气氛。大西政权的律法极为严苛，实行连坐法，一家犯罪，株连九家。一旦犯罪，轻的被割耳割鼻、砍断手足，重的斩首、凌迟，甚至效法朱元璋实行“剥皮填草”的酷刑。
为防范间谍，限制百姓行动、言论自由，在成都各门严查百姓出入，出城的人必须呈报姓名、事由，以及归期，如果逾期不归，这人的家眷及邻居都要被处死。张献忠还派出几千名密探，装扮成商人或乞丐，在城内查探，如果发现谁家夜里私语时说到张献忠，就用炭在这家的大门涂上记号，天亮时再抓捕审问。在“大西政权”末期，因无法对郊野民众实施有效的特务统治，张献忠甚至认为，住在山野间的都是意图不轨的叛逆，会给敌军做“带路党”，要一律剿灭；而城中百姓则是良民。故在四川实行了“除城尽剿”的策略，对郊外百姓“不论男女老幼，逢人则杀”。
在经济上，大西政权财政高度依赖暴力“打粮”。大西政权禁止民间持有金银，私藏超过一两，诛杀全家，达到十两，就要剥皮。即使是建立了政权，张献忠也没有实行按土地或人口征税的制度，而是凭借没收财产和“打粮”筹集军饷和政府支出。地主和富户被抢光后，“打粮”的对象就成了普通百姓。可以想见，张献忠那所谓“千船沉银”究竟沾了多少血。
大西政权高度防范、仇视知识阶层。张献忠对开科取士非常感兴趣，每攻占一地，即举行科考，强迫当地所有读书人参加。张甚至亲自出题阅卷，但对录取的知识分子，张并不任用，而只用虚职将他们控制起来，防止他们回到地方上聚众“作乱”——所以，张的科考，录取率非常高。大西政权末期，张献忠甚至还假借实行科考的名义，在大悲寺一举屠杀了5000多名士子。
张献忠据蜀晚期，当他意识到天下事已不可为时，他一面下令“剿洗全城，不留一人”大杀军民：成都人被骗至城外，“无罪百姓齐遭惨杀，息静无声。真是尸积如山，血流成河，逐处皆尸，河为之塞，不能行船。锦绣蓉城顿成旷野，无人居住”；一面下令毁掉成都，《圣教入川记》记录了当时在四川传教的欧洲传教士的亲历：“复令将全城四面纵火，一时各方火起，公所私地、楼台亭阁，一片通红，有似火海。大明历代各王所居之宫殿，与及民间之房屋财产，均遭焚如。转瞬间，川中首城已成焦土，人畜同化灰烬，实属可惜。欲恢复旧观，非数千万银两不可”。蜀王府门前有两根盘龙石柱，高达丈余，系后蜀时所立。为了烧掉它，张献忠令人用棉纱等易燃物紧裹数十层，再浸上菜油，三天后等油都浸透时再引火，烈焰冲天，石柱在燃烧一昼夜后倒塌。数十年后，一个叫葛峻起的文人偶然从旧日的蜀王府前经过，昔年的歌舞欢场，此时已是一片空旷白地，只留下了皇城和御河桥这样的地名而已，抚今追昔，诗人感慨万千，赋诗云：蜀王宫殿已成荒，一带修篁傍女墙。