策划夺取皇位，李世民夺嫡无望，终于公元626年（武德九年）六月四日发动政变，率尉迟敬德等九将伏兵玄武门内（长安太极宫北面正门），袭杀李建成和李元吉。
听到太子的死讯之后，薛万彻（时为齐王府副护军）和东宫翊卫车骑将军冯立、屈唾至直府左车骑谢叔方率东宫、齐府精兵2000人赶来，猛攻玄武门。
守门兵拼死力守，薛万彻见久攻不下，便想率军攻打秦府，秦府将士闻讯大惧。
此时，尉迟敬德持李建成、李元吉首级赶到示众，东宫、齐府士卒遂溃散。
薛万彻只得率数十骑逃到终南山（即今陕西秦岭山脉）。
薛万彻躲避起来后，李世民多次派人安抚，薛万彻这才出来谢罪。
李世民说：“此皆忠于所事，义士也。”对其既往不咎。初七，李渊立李世民为皇太子。七月初六，薛万彻被任命为右领军将军。八月初八，李渊退位。初九，李世民即皇帝位，是为唐太宗。
公元628年（贞观二年），右卫大将军柴绍、殿中少监薛万均率军击梁师都，薛万彻作为副将也随军出征。
唐军行至距朔方（今陕西靖边东北白城子）数十里时，突厥援兵四面而至，唐军稍退。
这时，二人横击突厥军，斩其骁将，突厥军阵脚大乱，唐军乘势进攻，大破突厥军，乘胜包围朔方城。
诸将都认为城险难以攻下，薛万均说：“城中气死，鼓不能声，破亡兆也。”四月二十六日，梁师都堂弟梁洛仁杀梁师都，举城投降。
突厥始终不敢出兵援救。唐以其地置夏州，为反击突厥准备了前进基地。薛万彻因功封为灵州大都督。
在隋末唐初时，突厥趁中原地区战乱不休，开始重新崛起，屡次发兵南下骚扰，唐高祖对突厥采取了优容策略。
唐太宗继位后，采取了一系列措施，很快培养出一支能征善战的精锐部队。
公元629年（贞观三年）十一月初四，突厥军进扰河西。唐太宗以此为借口，于二十三日诏命薛万彻为畅武道行军总管。
并州都督李勣为通汉道行军总管。
兵部尚书李靖为定襄道行军总管。
华州刺史柴绍为金河道行军总管。
任城王李道宗为大同道行军总管。
检校幽州都督卫孝杰为恒安道行军总管。
共率兵十余万，皆受李靖节度，分六路反击突厥。
薛万彻跟随李靖作战，一直进军到塞北而还，最终灭掉东突厥汗国。薛万彻因功授统军之职，后进爵郡公。
公元635年（贞观九年）十二月，李靖率军出击吐谷浑，特请薛万彻同往。
进入吐谷浑后，薛万彻与诸将各率百余骑先行，突然遭遇数千骑吐谷浑军。
薛万彻单骑杀入敌军，无人敢挡。回来对诸将说：“贼易与耳！”说罢又策马再战，唐军紧随其后，斩首数千级，“人马流血，勇冠三军”。
唐军进至赤水源（今青海兴海东南），薛万均、薛万彻率轻骑先行，被吐谷浑军围困，二人的战马都被杀死，负枪伤步战，唐军战死十之六七。
就在此时，唐将契苾何力率数百骑兵赶到，奋力死战，救出了薛万均和薛万彻。
此战，唐军共俘斩名王数十人，获其杂畜二十万计。唐军经积石山（今青海阿尼玛卿山）、河源（黄河源）迫至且末（今属新疆），大败吐谷浑军。
伏允可汗在走投无路的绝境中自缢身亡，吐谷浑成为唐朝属国。
此后，薛万均官至左屯卫大将军，封潞国公，不幸早逝。
薛万彻因母亲去世辞去官职，不久被起用为右卫将军，出任蒲州（治河东，今永济西南蒲州镇）刺史。
公元641年（贞观十五年）十一月，薛延陀酋长夷男闻唐太宗将东封泰山，以为唐边境空虚，命其子大度设征发同罗、仆骨、回纥、袜鞴等部落兵马共二十万，渡漠南下，屯兵白道川（今内蒙古呼和浩特西北），据善阳岭（今山西朔县北）进攻突厥。
俟利苾可汗无法抵御，率部进入长城，据守朔州（治善阳，今山西朔县），遣使告急。十六日，唐太宗命李勣为朔州道行军总管、薛万彻为副总管，率士卒6万、精骑1200人出击。
起初，薛延陀袭击西突厥沙钵罗以及阿史那社尔时，均以步战取胜，等到要去进攻李思摩时，便让士兵大练步战，以五个人为一队，一人牵马，四人冲前拼战，战胜后则骑上马追击，不胜则撤退。双方在诺真水（在今内蒙古达尔罕茂明安联合旗）相遇。
十二月十七日，突厥兵先出战，不胜，退兵，大度设乘胜追击，与唐军遭遇，薛延陀军万箭齐发，唐军马匹多被射死。李勣命士卒下马，手执长稍迎战，薛延陀军大败。
此时薛万彻率数百骑为先锋，迂回到薛延陀军背后发起进攻，俘虏了许多薛延陀看马者和马匹，薛延陀军心大乱，李勣乘势率军猛攻，斩首3000级，俘获5万余人，马15万匹。朝廷因功封薛万彻一子为县侯。
公元644年（贞观十八年），薛万彻任左卫将军，还娶唐太宗的妹妹丹阳公主为妻，加封为驸马都尉。这时发生了一件趣事，“万彻蠢甚，公主羞，不与同席者数月。”
唐太宗闻知此事，大笑不已，于是设置酒