袁术推举孙策为折冲校尉，后让其代理殄寇将军，放其南下，小霸王终于可以驰畅江南，当时他面对的第一个敌人就是扬州牧刘繇。
而天见可怜，刘繇在扬州根本还没呆几年，就迎来了自己的苦主。
【初下江东】
袁术虽然放孙策南下，但只为孙策准备了一千多的士卒及相应的军需品，战马几十匹，基本只够孙坚的那些旧部用。不过这些都不能打消孙策众人的士气，当时孙策门下宾客中愿意跟随者就有几百人。
当时周瑜的从父周尚为丹阳太守。正好孙策入历阳，将要东渡，于是写信给自己的发小周瑜。周瑜于是率兵迎接孙策，给他以大力支持，援助军费和粮草，孙策因此十分喜悦，说：“我得到你的帮助，一定能成功！”
于是等孙策到了历阳，他的兵众发展到五、六千人。当时孙策的母亲家人已经在朱治的安排下从曲阿迁到历阳，孙策为了稳妥于是将母亲等人迁往阜陵居住。
孙策解决后顾之忧后，正式南下讨伐刘繇。
【所向睥睨】
孙策南下之后，一鼓作气，所向睥睨，刘繇及其部下完全不是其对手。
刘繇为了防御袁术派樊能与于糜一同驻扎于长江的横江津，他们与驻扎于当利的同僚张英形成了一道坚固的防线，袁术派吴景、孙贲等人一年多都没有打下来，直到孙策前来支援。孙策来到之后听取徐琨之母的建议进击横江、当利，相继攻克，樊能、张英战败逃走，一年多的僵局就这样被孙策结束。接着，孙策更是连续出击，所向披靡，完全没人能抵挡他的锋锐。
击败樊能、张英后，孙策挥师渡江，从历阳南下，首先打败了牛渚营的刘繇军，夺得仓库中所有粮食和兵器战具，实力进一步增强。而后进攻秣陵，当时守在这里的是依附于刘繇的笮融、薛礼，两人都以刘繇为盟主，薛礼占据秣陵城，而笮融驻扎在县南。
据《江表传》记载，当时孙策首先攻打笮融，双方直接较量中单单斩首就有五百余，笮融被孙策的攻势所威慑，随即紧闭营门，不敢妄动。孙策转而挥师攻打薛礼，薛礼突围逃走。这时樊能、于麋等人，又纠集兵士来夺牛渚。孙策立即回军，打败他们，俘获男女万余人。
孙策再次打败樊能、于麋等人后重新进攻笮融。但战斗中，孙策腿部中箭，无法乘马，部下抬他回营疗伤。有人对笮融说：“孙郎被箭射死了！”当时，孙策也才二十来岁，虽有官位名号，但人们还是都叫他“孙郎”。
笮融闻孙策死讯，大喜，派将士与孙策部队对垒。孙策先派几百兵马挑战诱敌，而在后面设好伏兵。敌兵出击，孙策部假作溃败，引敌进入包围圈中，然后一声号令，伏兵尽起，斩杀一千多敌人。孙策乘胜进攻笮融营地，并命手下将士高声喊话：“孙郎如何？”声撼敌营，地动山摇，吓得不少敌兵连夜奔逃。笮融见孙策还在，越发警惕小心，深沟高垒，严加守备。
孙策见笮融负险固守，一时难以攻克，便引兵南向，先在梅陵（今安徽南陵县）击败刘繇的别部，接着转兵进攻湖孰（今江苏江宁县南湖熟镇）、江乘（今江苏句容县北）等地。均悉数被孙策攻克。
据《三国志·吴书·妃嫔传》中的记载，吴景在秣陵攻打笮融、薛礼。当时孙策在牛渚受伤，降贼重新反叛，吴景前往攻讨，将他们全部擒获。这里与《江表传》中内容并不完全一致，但也可能是孙策受了两次伤。
但经过一系列的胜利之后，孙策已经打到了刘繇的老巢曲阿。
这时刘繇的同郡人太史慈这时从东莱来看望刘繇，正赶上孙策进攻曲阿。有人劝刘繇可任用太史慈为大将，刘繇说：“我如果任用太史慈，许劭不会笑话我吗！”于是他只派太史慈去侦察敌军动静。
有一次，太史慈只带一个骑兵外出，在神亭与孙策突然相遇，当时跟随孙策的有十三名骑士，都是辽西人韩当、零陵人黄盖等当年追随孙坚的旧将。太史慈便向前出战，正与孙策相对，孙策一枪刺中太史慈的马，夺得太史慈脖子后面插的手戟，而太史慈也夺得孙策的头盔。正在此时，两家的骑兵各自同时赶来，于是双方散开。
刘繇没有重用太史慈，自己更是完全不是孙策的对手，很快就惨败给他，被迫退往丹徒。
孙策就此打败了自己在江东的第一个敌人，扬州牧刘繇，为日后一统江东打下了坚实的基础。
在《吴历》关于神亭之战另有一番记载，认为太史慈在此处直接被孙策所擒。
记载为太史慈于神亭战败，为孙策生擒。而孙策素闻其名，即时解缚请见，向太史慈询问进取之道。太史慈则回答：“败军之将，没有资格和大人谈论这个事情。”
孙策就说：“昔日韩信能定计于广武，如今我孙策当然也能向仁者询求解惑之法，你又怎么能推辞呢？”
太史慈便道：“扬州军近日新破，士卒皆离心分散，已经很难再次合聚在一起；我愿出去为他们宣示您的恩惠，以安抚他们并将众人招到您的麾下，只是害怕这样做不和您的意思。”孙策看到太史慈这样说，竟然跪下给他答复：“您说的这就是我孙策心中所想的。明天中午，希望您可以及时的回来。”
当时孙策麾下将领们都对太史慈十分怀疑，只有孙策坚持说：“太史子义是青州的名士，一向以信义为先，他绝对不会欺骗我的。